La génétique

La génétique de la dystonie

Des gènes sont faits d'ADN (Acide désoxyribonucléique), une longue molécule ayant l'aspect d'un double escalier (une double hélice). Chaque cellule dans le corps a un grand organisme central appelé le noyau. Dans le noyau de la cellule, l'ADN est empaqueté dans 23 paires de chromosomes, qui contiennent un ensemble complet d'instructions génétiques connues sous le nom de génome humain .

Chaque chromosome, alternativement, porte des milliers de gènes rangés comme des perles sur une corde. Il y a un peu plus de 100,000 gènes qui déterminent, au moins en partie, plusieurs de nos traits tels que la couleur de l'œil, la taille, les types de sang, et les fonctions corporelles. Les gènes, qui sont des segments ou «marches» courts de l'ADN, sont les paquets d'instructions qui indiquent à des cellules comment se comporter. Ils le font en donnant les instructions pour faire des protéines particulières. L'ADN détermine la synthèse des protéines.

Chaque gène surveille la production du corps humain d'une certaine protéine. Les protéines sont comment votre corps communique, et elles aident les cellules à faire d'autres produits chimiques dont votre corps a besoin telles que l'hémoglobine, les anticorps, et les enzymes.

Les instructions héréditaires sont écrites dans un code de quatre lettres, et chaque lettre correspondant à un des constituants chimiques de l'ADN; notée “ A ” (adénine), notée “ T ” (Thymine), notée “ C ” (cytosine) et notée “ G ” (guanine). Une base azotée “ A ” d'un brin est toujours associée à une base azotée “ T ” de l'autre brin; de même, la base azotée “ G ” est toujours associée à la base azotée “ C ”. Les deux brins possèdent des orientations opposées, ou antiparallèles. Donc, pour résumé, les gènes sont, essentiellement, une « recette » écrite en langage ADN, selon un certain ordre des bases “ A ” & “ T ” et des bases “ C ” & “ G ” d'une protéine spécifique.

Votre plan d'ADN contient des « recettes » pour la fabrication d'environ cinquante mille différents types de protéines, et chaque seconde, vos cellules emploient une « recette » de gène pour faire les protéines dont elles ont besoin.
 

Q. Comment les désordres génétiques se produisent-ils ?

R. Le terme «gènes dystoniques» est un peu trompeur. Plusieurs gènes ont été associés à certaines formes de dystonies. Tout être humain, qu'ils aient ou non la dystonie, est d'origine thèses. Les gènes eux-mêmes, dans leur état normal, ne causent pas la dystonie. Ces gènes deviennent des «gènes dystoniques» quand ils contiennent des mutations très spécifiques, qui changent la façon dont le gène fonctionne et déclenche l'apparition des symptômes de la dystonie. Si le langage de l'ADN devient déformé, une cellule peut faire la mauvaise protéine, ou trop ou trop peu des bonnes protéines - erreurs qui a parfois comme conséquence, la maladie. Les erreurs dans nos gènes sont responsables pour environ 3,000 à 4,000 maladies clairement héréditaires, y compris bien sûr certaines formes de dystonie. Mais retracer ces gènes responsables de maladie peut être très long et difficile.

Dans le cas de la dystonie, les protéines impliquées sont cruciales à la communication du cerveau avec les muscles. Des contractions prolongées, involontaires des muscles d'une ou de plusieurs parties du corps, entraînant souvent une torsion ou une distorsion de cette partie du corps sont ce qui se produit quand votre corps fait une protéine anormale et que vos muscles ne reçoivent pas le bon message.

Les formes génétiques de dystonie sont relativement exceptionnelles et leur classification est hétérogène de DYT1 à DYT20. Certaines correspondent à des isolats de population avec un locus qui n'est pas toujours identifié. Dans les formes qui apparaissent volontiers à l'âge adulte, on peut retenir DYT6, DYT8, DYT13 et DYT1 (le probant étant souvent une forme juvénile).
 

Q. Qu'est-ce que la «Torsin A» ?

R. Les protéines sont de minuscules petits blocs qui forment les cellules dans notre corps. Les protéines sont aussi «les petites abeilles» qui accomplissent toutes les tâches requises pour garder nos cellules en fonction. La «Torsin A» est une de ces protéines. Cette protéine est retrouvée dans le cerveau humain, les muscles, le foie, et les tissus des reins. Une forme spécifique de dystonie appelée DYT1 (forme généralisée primaire… dystonie précoce idiopathique de torsion) résulte quand une mutation du gène DYT1 (aussi nommé TORA1) a pour cause que le corps produit une forme anormale de «Torsin A». Le rôle et la fonction de la «Torsin A» dans son état normal n'était pas bien connu, et par ailleurs la façon que la mutation de la «Torsin A» cause la dystonie demeurait aussi un mystère. La «Torsin A» procurait une opportunité unique d'en apprendre plus sur toutes les dystonies. De nouvelles données préliminaires suggèrent que la «Torsin A» pourrait jouer un rôle non seulement dans la DYT1 mais aussi dans les dystonies localisées ou myocloniques. Comprendre de quelle façon la «Torsin A» en mutation sape le système nerveux et conduit aux symptômes de la Dystonie DYT1 pourrait aussi apporter de la lumière sur les origines des autres formes. La découverte, point culminant des efforts menés par le Dr Guy Caldwell en 2002-2003, professeur-assistant des sciences biologiques au "University's Collège of Arts and Sciences", a résolu le mystère de la fonction cellulaire de la «Torsin A».

"Pour fonctionner correctement, les protéines doivent être formées ou «pliées» correctement à l'intérieur des cellules", disait Caldwell. "Le repliement inadéquat d'une protéine peut mener à d'autres protéines mal formées et subséquemment, à l'agglutination ce qui signifie que les protéines se collent ensemble. L'agglutination empêche les protéines de fonctionner adéquatement et peut alors conduire à un mauvais fonctionnement du neurone ou à la mort de la cellule". "Les protéines «Torsin A» semblent être impliquées dans le mécanisme cellulaire responsable de la gestion du repliement adéquat de protéine", selon Caldwell. "Lorsque ce mécanisme ne fonctionne pas bien, cela aboutit à une agglutination de protéine".

Ainsi, les protéines «Torsin A» fonctionnelles semblent servir dans une fonction de protection, dans les cellules. Des thérapies futures possibles pourraient être portées sur la capacité protectrice de la «Torsin A»…
 

Q. Quelle est cette découverte du gène DYT1 ?

R. La découverte du gène DYT1 fut un facteur très important pour placer la recherche sur la dystonie aux premiers plans de la neurologie, des neurosciences, de la neurochirurgie et dans d'autres domaines. Une mutation spécifique dans le gène DYT1 est responsable dans la majorité des cas de dystonie généralisée «hâtive/précoce». La découverte de ce gène fut possible grâce à la collaboration de chercheurs travaillant dans plusieurs institutions dont les Drs Breakefield, Ozelius, Bressman, Brin, DeLeon, Fahn, Gusella, Hewtt, Kramer, Moskowitz, Raymond, Risch, et plusieurs autres.

Dr Breakefield fut une des 5 premières scientistes dont les recherches furent financées par La Fondation Médicale de Recherche pour la Dystonie (DMRF) en 1977. Sa recherche sur le gène DYT1 débuta au début des années '80. Dr Ozelius se joint à elle en 1984. En 1996, une machine de séquençage de l'ADN fut utilisée.

Une des percées les plus importantes dans la génétique de la dystonie a été annoncée en septembre 1997. Les chercheurs ont identifié le gène DYT1 sur le chromosome 9 dans le cas de dystonie précoce idiopathique de torsion. En outre, a été découvert que 80% d'individus affectés portent la même mutation - soit la suppression de trois «lettres» (GAG) dans le code génétique qui définit l'ordre des acides aminés en protéines. C'est le point culminant après plus de 15 ans d'effort par les docteurs Xandra O. Breakefield et Laurie Ozelius et de leur équipe de recherche en génétique. La découverte de ce gène nous donne nos premiers progrès vers la connaissance des mécanismes derrière ce désordre et nous permet de concevoir bien des hypothèses testables basées sur ces résultats. Les progrès récents de la génétique en permettent une nouvelle approche, avec actuellement plusieurs locus connus et plus de cinq gènes identifiés dans les syndromes dystoniques.

Les codes du gène DYT1 pour une protéine précédemment inconnue, appelée «Torsin A», et qui a des similitudes significatives aux protéines de choc thermique ou « HSP » (pour Heat Shock Proteins), sont une classe de protéines chaperonnes AAA+ initialement découvertes en raison de leur "inductibilité" (de leur pouvoir d'induire une réaction biochimique) par la chaleur.

Trouvée dans pratiquement toute matière organique, la protéine de choc thermique (HSP) aide les cellules à récupérer d'un stress; comprenant la chaleur, les dommages traumatiques, et l'empoisonnement chimique. Jusqu'ici, aucune maladie humaine n'a été associée à ces protéines. Dans le cas des patients avec de la dystonie «hâtive/précoce», le gène DYT1 a une mutation qui a comme conséquence la perte d'un acide aminé, l'acide glutamique, dans la protéine de «Torsin A».

De façon ou d'autre, cette protéine défectueuse perturbe la communication synaptique parmi les neurones responsables de la commande et/ou de la coordination des mouvements et des muscles, menant aux symptômes dystono-dyskinétiques.

La vulnérabilité à la dystonie précoce idiopathique de torsion semble disparaître après l'âge de 28 ans. En effet, si le processus d'une mutation du gène commence, il semble que là, qu'il y à aucun moyen d'arrêter ses conséquences ; mais que si le processus ne commence pas avant l'âge de 28 ans, les personnes avec la mutation sont pratiquement libres du risque de développer des symptômes. Nous avons maintenant des outils importants pour trouver ce déclenchement, et, nous espérons, un jour l'arrêter.

Les chercheurs croient que la même mutation dans le gène DYT1 semble apparaitre indépendamment dans plusieurs populations ethniques à travers l'histoire et que c'est probablement que l'oeuvre d'une des quelques mutations seulement qui ont comme conséquence la dystonie. Si les données génétiques confirment l'implication de la voie dopaminergique dans certains syndromes (dystonie dopa-sensible : DYT5), le rôle du produit de gènes impliqués dans d'autres syndromes, comme la protéine chaperonne AAA+ «Torsin A» codé par le gène TOR1A dans les dystonies DYT1, exactement comment le gène anormal cause la dystonie est actuellement méconnu, et ce en grande partie parce que sa structure tridimensionnelle est encore a l'étude.

Le gène de codage pour la «Torsin A» est exprimé dans plusieurs neurones dans le cerveau humain, mais est particulièrement fortement exprimé dans les neurones de dopamine du «substantia nigra, dite aussi locus niger» (ceux qui dégénèrent dans la maladie de Parkinson). Il a été démontré que la dopamine joue un rôle principal dans plusieurs autres formes de dystonies génétiques qui sont moins fréquentes incluant, la dystonie dopa-sensible ou « DRD » (pour Dopa Responsive Dystonia, dystonie de Segawa) et la dystonie parkinsonienne précoce. Ces autres défauts génétiques mènent à une déficience fonctionnelle de dopamine dans le cerveau humain.

Ensemble ces découvertes nous mènent vers l'hypothèse que la dystonie DYT1 pourrait aussi être associées avec un débalancement de dopamine signalé dans le cerveau. Plusieurs lignes convergentes pointent vers une relation entre la dystonie et la maladie de Parkinson. Ceci inclut le fait que plusieurs formes de dystonies présentent des caractéristiques parkinsoniennes et inversement, que la maladie de Parkinson précoce se présente fréquemment au début comme une dystonie! Cependant, la thérapie de remplacement de dopamine, qui est employée dans le traitement pour la maladie de Parkinson, est inefficace pour la dystonie DYT1, soutenant que la dystonie DYT1 n'est pas seulement une carence, comme dans la maladie de Parkinson, par exemple.
 

Q. Comment le gène est-il hérité ?

R. La dystonie DYT1 apparaît quand une personne a une copie du gène qui a subi une mutation et une copie du gène normal. Ceci signifie que la maladie est un désordre autosomal dominant, parce que seulement une copie du gène qui a subi une mutation est nécessaire pour le causer. Dominant veut aussi dire que chaque enfant d'un parent porteur du gène anormal a un risque de 50% d'hériter ce gène. Mais moins que la moitié (30%) du peuple qui a le gène anormal développera des symptômes. Par conséquent, 70% du peuple qui porte le gène anormal ne développera pas des symptômes du tout. Les généticiens appellent ce phénomène «la variable de pénétrance réduite».

Un autre aspect à l'héritabilité est que la sévérité de la maladie peut différer nettement chez une même famille. Par exemple, la mère affectée peut avoir une dystonie cervicale; un de ses enfants une dystonie précoce idiopathique de torsion; tandis que d'autres peuvent avoir une dystonie focale. Et encore dans cette même famille il peut y avoir un autre enfant qui porte réellement le gène, mais avec aucun symptôme, et qui pourrai le transmettent à ses enfants.
 

Q. Cette découverte signifie quoi pour ceux qui ne portent pas le gène ?

R. Pour les individus qui développent de la dystonie généralisée «hâtive/précoce» mais n'ont pas le gène DYT1 ou pour les individus avec une dystonie généralisée «tardive» et/ou de la dystonie focalisées (localisées), l'impact de cette découverte du gène est moins défini. La recherche continue pour déterminer s'il y a d'autres mutations dans le gène DYT1 qui peut expliquer ce 20% des patients avec de la dystonie qui n'ont pas la suppression des trois «lettres» (GAG) dans le code génétique.

La détection d'autres mutations permettrait à ces individus de subir le dépistage génétique et pourrait également indiquer quelque chose au sujet du mécanisme de l'action de cette protéine. Suite aux criblages des patients avec dystonie focalisée lors de dépistage génétique pour la suppression des GAG du code génétique, il semblerait assez clair que cette mutation n'est pas directement impliquée dans la plupart de ces formes de dystonie, à l'exception près, de «la crampe de l'écrivain».

Cependant, ceci ne signifie pas que le gène DYT1 n'a pas un rôle dans ces maladies. Le gène DYT1 fait partie d'une famille de gène ; c'est-à-dire, il y a d'autres gènes situés sur d'autres chromosomes qui sont semblables dans la structure (homologie environ de 50%) et que probablement les fonctions sont semblables de par d'autre avec le gène DYT1. Ainsi, ces gènes pourraient être impliqués dans les autres formes de dystonie. Il est également raisonnable de conjecturer que les régions du cerveau impliquées dans la génération des mouvements qui sont perturbés dans la dystonie sont semblables pour la dystonie focale et généralisée.
 

Q. Est-ce que je devrais être examiné pour le gène DYT1 ?

R. La décision d'avoir une d'analyse génétique est personnelle et ne devrait pas être prise légèrement. Le diagnostic génétique moléculaire direct du gène DYT1 pour la dystonie généralisée «hâtive/précoce», la dystonie généralisée «tardive» et/ou de la dystonie focalisée (localisée)… (9q34) est disponible pour n'importe qui, indépendamment des antécédents familiaux ethniques.

Lorsqu'il existe des antécédents familiaux de maladies génétiques ou chromosomiques transmissibles, il peut être très utile de connaître l'existence de la maladie dans les cellules précurseurs (ovocytes) ou dans l'embryon lui-même avant que la femme ne soit enceinte (avant le transfert de l'embryon dans l'utérus).
 

Q. Qu'est-ce que le Diagnostic génétique préimplantatoire (DPI) ?

R. Le diagnostic génétique préimplantatoire (DPI) désigne une procédure consistant à détecter une maladie ou une anomalie congénitale dans un embryon obtenu par fécondation in vitro (FIV). Il s'agit chaque fois d'une détection très ciblée d'une anomalie bien déterminée, pratiquée chez des personnes qui présentent un risque élevé de transmettre leur affection à leurs enfants. Le DPI est donc possible pour les formes de dystonies qui sont associées à une mutation génétique unique telle que la dystonie DYT1.

Le DPI est une procédure complexe, tant pour les couples qui souhaitent avoir un enfant que pour l'équipe pluridisciplinaire de DPI. La procédure est expliquée et discutée, en mettant l'accent sur la complexité du traitement, les chances de succès relativement faibles, le risque, certes faible, de diagnostic erroné, l'intérêt d'une éventuelle étude scientifique sur les embryons ainsi que l'examen de suivi des bébés né après un DPI. Si, après cette phase d'information, les personnes optent pour un DPI, on procède à la fécondation in vitro.

De façon à augmenter les chances de trouver des embryons sains et pour d'obtenir une grossesse, nous avons besoin de plusieurs embryons. C'est pour cette raison qu'une fécondation in vitro avec micromanipulations (ICSI) est nécessaire. Trois jours après insémination, deux cellules sont prélevées sur les embryons ayant plus de six cellules. C'est sur ces deux cellules que l'analyse génétique préimplantatoire ou «DPI» est réalisée. Les embryons sains sont transférés le lendemain chez la patiente. Si possible, nous transférons deux à trois embryons.

Les chances d'obtenir une grossesse sont celles de la fécondation in vitro c'est-à-dire de l'ordre de 20% à 30% selon le nombre d'embryons transférés. De ce fait, c’est une procédure très lourde et sans garantie de succès.
 

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