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dopa-sensible

Dystonie dopa-sensible (DRD)

DRD (Dopa-Responsive Dystonia) est un terme générique anglais utilisé pour décrire les formes de dystonie qui répondent à un médicament appelé la lévodopa, qui est une forme synthétique d'une substance chimique du cerveau appelé dopamine. Caractérisé par des difficultés progressives à marcher, ce groupe comprend les formes héréditaires (la transmission la plus fréquente se faisant selon le mode autosomique dominant). Mais, il existe des cas apparemment sporadiques. En fait, la DRD se caractérise par une grande hétérogénéité génétique : de multiples mutations sont responsables de cette symptomatologie clinique. Les femmes seraient 2 à 3 fois plus souvent touchées que les hommes et la DRD concerne 5 à 10 % des dystonies de l’enfant.

Les termes utilisés pour décrire la dystonie dopa-sensible comprennent: DRD, la maladie de Segawa, les dystonies DYT5.
 

Symptômes

Les premiers symptômes apparaissent généralement pendant l’enfance au niveau des membres inférieurs avec des troubles à la marche et s’étendent sur environ 5 ans aux quatre membres et à la musculature axiale. S'accentuant en fin de journée et régressant après le repos, ces fluctuations diurnes sont observées dans 75 % des cas. D’autres symptômes ont été plus rarement rapportés : un syndrome pyramidal, un syndrome cérébelleux, une dystonie paroxystique ou de fonction isolée, une hypotonie axiale, des crises oculogyres, un syndrome dépressif et des migraines. L'enraidissement de la marche, un pseudo-signe de Babinski fait alors évoquer le diagnostic de paraparésie spasmodique.

En fait, le polymorphisme de la dystonie est extrême, parfois même au sein d'une même famille. Un syndrome parkinsonien (tels que des crampes musculaires après l'effort, tremblement de repos, bradycinésie, rigidité, troubles posturaux) peut être observé tantôt d'emblée, tantôt secondairement. Dans certaines familles, dystonie et syndrome parkinsonien sont observés chez des individus distincts.
 

Cause

La dystonie sensible à la dopa est parfois appelée dystonie de Segawa du nom de celui qui l'a décrite pour la première fois, le docteur Masaya Segawa au Japon. Cette maladie est due à une «erreur» dans le code génétique. En 1994, le gène codant pour la GTP-cyclohydrolase (GTP-CH) était localisé. La GTP-CH est l'enzyme limitante de la production de tétra hydrobioptérine, co-facteur des hydroxylases des acides aminés aromatiques permettant la synthèse de la dopamine à partir de la phénylalanine. Le gène de la GTP-CH était séquencé dans 4 familles et un cas sporadique de DRD japonais : 4 mutations différentes sur la partie codante du gène d'un des allèles étaient identifiées (DYT 5). Depuis, plus d'une trentaine de mutations ont été reconnues comme associées à la transmission dominante ou à des cas sporadiques. Deux mutations intéressant le gène codant pour la tyrosine hydroxylase ont également été mises en évidence dans des formes rares de transmission récessive. L'extrême diversité de ces mutations, leur présence inconstante dans les séquences codantes des gênes GTP-CH et TH font que la mise au point d'un test biologique diagnostique de réalisation simple est dans l'immédiat illusoire et inutile.
 

Diagnostic

Le diagnostic de la DRD n'est pas faite par un test définitif, mais par une série d'observations cliniques et des évaluations biochimiques spécifiques. La dystonie dopa-sensitive est caractérisée par :

• Un début dans l’enfance, en général aux membres inférieurs ;
• Des fluctuations diurnes (aggravation au fil de la journée, bénéfice du sommeil) ;
• Une réponse spectaculaire et prolongée de la dopathérapie à faible dose (en l’absence de complications motrices).

La présentation clinique initiale peut faire évoquer une paraparésie spastique ou une dystonie primaire non dopa-sensible. Le caractère fluctuant des symptômes peut également égarer le diagnostic et orienter à tort vers une pathologie psychiatrique. Une fois la dopa-sensibilité avérée, le principal diagnostic différentiel est une maladie de Parkinson juvénile, dont les symptômes peuvent aussi être améliorés par le sommeil et dont la présentation initiale peut être principalement dystonique.

Tout enfant présentant un syndrome dystonique ou akinétorigide a potentiellement une dystonie dopa-sensible et doit bénéficier d’une épreuve thérapeutique à la l-dopa. La suspicion de dystonie liée à un trouble du métabolisme de la dopamine est à confirmer par le dosage des neurotransmetteurs dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) prélevé avant l’introduction de l-dopa qui ne doit normalement plus être considéré comme un test diagnostique.

Mais l'extrême sensibilité de la symptomatologie à de très faibles doses de L-dopa représente encore, pour certain, le seul véritable test diagnostique à ce jour. Cette réponse est constante, ne s'accompagne pas par la suite de fluctuations motrices. Un déficit purement fonctionnel en dopamine a donc été suspecté, d'autant qu'il y a dans le liquide céphalo-rachidien un taux bas d'acide homovanilique, que l'étude de la capture de la fluorodopa en PET scan est normale ou presque (ce qui témoigne d'une intégrité des voies dopaminergiques nigro-striées), que la seule étude anatomopathologique montrait pour toute anomalie du locus niger une hypopigmentation.
 

Traitement

Les symptômes de la DRD peuvent généralement être traités efficacement avec un médicament appelé la lévodopa, et le plus souvent une combinaison de lévodopa et de carbidopa (Sinemet®). Dans de nombreux cas, la fonctionnalité physique complète, y compris marcher, courir, parler, écrire est restaurée ou préservée.
 

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